罕見病治療領(lǐng)域再傳重磅消息：美國FDA 于 2023年11 月 9 日批準全球首款重組 ADAMTS13 蛋白藥物用于先天性血栓性血小板減少性紫癜（cTTP）患者的預(yù)防與按需治療。緊隨其后，澳門鏡湖醫(yī)院宣布公佈澳門首例 cTTP 個案，并成為粵港澳大灣區(qū)首個引入該酶替代療法（ERT）的地區(qū)，為罕見病患者帶來 “國際新藥、本地可及” 的治療新希望。

（(左)澳門鏡湖醫(yī)院李靜兒科副主任、兒科副主任顧問醫(yī)生；潘寶全院長助理；張振榮副院長；李鵬斌院長；黎啟盛副院長；陳彥兒科副主任顧問醫(yī)生）

澳門首例個案確診 14 歲患兒將迎來新療法

澳門鏡湖醫(yī)院此次公佈的 cTTP 個案為 14 歲 2 月男性患兒。患兒出生 25 小時即出現(xiàn)皮膚黃染加重，實驗室檢查顯示血小板僅 13.9×10^9/L（正常參考值 100-300×10^9/L），間接膽紅素達 423.6 umol/L，經(jīng)換血治療與雙面光療后癥狀緩解。此后 14 年間，患兒因感染等誘因 7 次入院，2017 年外周血涂片發(fā)現(xiàn)較多破碎紅細胞，外送檢查結(jié)果顯示ADAMTS13 酶活性<5%，2024 年再次發(fā)病時檢測顯示其 ADAMTS13 酶活性僅 3.93%（低于正常 5%），抑制性抗體陰性，基因檢測確認變異后終獲確診。目前患兒情況穩(wěn)定，日后若急性發(fā)作，有機會應(yīng)用最新 ERT 治療，成為澳門首宗使用案例。鏡湖醫(yī)院表示，此個案及新療法引入彰顯澳門醫(yī)療進步，預(yù)期助 cTTP 患者減低復(fù)發(fā)風險，提升罕見病患者生活質(zhì)量。

疾病認知：罕見致命血液病 5% 病例為先天性

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）每 100 萬人中僅 2 至 6 人發(fā)病，是危及生命的罕見血液疾病。其中先天性 TTP（cTTP）占比 5%，由 ADAMTS13 基因突變導致，呈常染色體隱性遺傳，新生兒期即可發(fā)病，感染為最常見誘因（占 30% 至 40%）。

（澳門鏡湖醫(yī)院兒科陳彥副主任顧問醫(yī)生）

澳門鏡湖醫(yī)院兒科陳彥副主任顧問醫(yī)生解釋，cTTP 的核心病理機制是 ADAMTS13 酶活性缺乏 —— 該酶如同 “剪刀”，負責切割血液中極具黏性的超大血管性血友病因子（vWF）多聚體，防止不必要的血栓形成。當酶活性不足時，vWF 多聚體大量積累，引發(fā)血小板過度聚集，導致全身微血管血栓、血小板消耗及紅血球破壞，進而出現(xiàn)出血、貧血、神經(jīng)癥狀、腎損傷等并發(fā)癥。cTTP 急性發(fā)作若未治療，死亡率可高達 90%，遠期還可能引發(fā)終末期腎病、中風等嚴重后果。

透過 ADAMTS13 活性檢查及基因檢測確診

陳彥醫(yī)生介紹，兒童 cTTP 診斷標準包括：具 TTP 臨床表現(xiàn)，常有微血管病性溶血性貧血（MAHA）和血小板減少；典型的血細胞變化及血生化改變；血漿 ADAMTS13 活性持續(xù)顯著降低（低于 10%）；抗ADAMTS13抗體陰性，ADAMTS13 基因檢測發(fā)現(xiàn)存在等位基因突變的病理性純合子或復(fù)合雜合子可確診。

常用檢查方法包括：血常規(guī)及血涂片檢查（不同程度貧血，外周血涂片可見破碎紅細胞大于 1%，網(wǎng)織紅細胞比例大多增高；血小板計數(shù)顯著降低，多低于 20×10^9/L，且動態(tài)下降顯著）；溶血相關(guān)檢查（紅細胞直接抗人球蛋白試驗陰性，血漿游離血紅蛋白增加、血清結(jié)合珠蛋白下降）；血生化檢查（血膽紅素升高，以間接膽紅素升高為主；血清乳酸脫氫酶 LDH 明顯升高；血尿素氮及肌酐不同程度升高）；ADAMTS13 活性檢查（血漿 ADAMTS13 活性顯著降低低于 10%；iTTP 患者檢出抑制物或 IgG 抗體，cTTP 患者不存在，血樣宜在血漿置換前留取）；ADAMTS13 基因檢測（對疑似 cTTP 患者進行突變檢測，有助確診及遺傳咨詢）。

預(yù)防性或按需酶替代療法（ERT）助患者穩(wěn)定 ADAMTS13 酶水平

傳統(tǒng)上，要治療 cTTP個案，主要透過血漿輸注治療：醫(yī)生會按需治療用新鮮冰凍血漿（FFP）輸注補充外源ADAMTS13 酶，直至血小板恢復(fù)正常; 預(yù)防性治療 FFP 10至15mg/（kg·d），輸注后 ADAMTS13在5至10日內(nèi)回基線，間隔每1至3周一次，反復(fù)輸注需注意輸血相關(guān)疾病傳播風險不過，值得留意的是，輸注替代治療雖提升生存機會，但頻繁輸注增加感染風險，且無法提供穩(wěn)定酶水平。

最新預(yù)防性或按需酶替代療法（ERT）使用重組 ADAMTS13 蛋白（rADAMTS13），特異性補充 cTTP 患者血漿中 ADAMTS13 活性，調(diào)控 vWF 代謝，減少或消除血小板微血栓形成，降低急性 / 亞急性 TTP 事件及相關(guān)臨床表現(xiàn)風險。rADAMTS13 是 ADAMTS13 酶的純化重組形式，美國食品和藥物管理局及歐盟委員會批準為首個且唯一一種 cTTP 藥物，適用于成人和兒童患者。

陳彥醫(yī)生引述國際研究數(shù)據(jù)顯示，阿帕達酶 α（rADAMTS13）在預(yù)防性治療中，相較標準療法顯著降低 TTP 表現(xiàn)發(fā)生率，尤其是血小板減少及綜合表現(xiàn)。研究發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM），顯示阿帕達酶 α 提供更穩(wěn)定的 ADAMTS13 活性（約 100% 正常水平），有效減少 TTP 相關(guān)癥狀。數(shù)據(jù)包括：血小板減少癥最小二乘均值年化發(fā)生率（95% CI）標準療法為估計比率（95% CI），rADAMTS13 更好；肌酐水平升高、腹痛、復(fù)合 TTP 表現(xiàn)、LDH 水平升高、神經(jīng)癥狀、預(yù)設(shè) TTP 表現(xiàn)、其他 TTP 表現(xiàn)及探索性表現(xiàn)均顯示 rADAMTS13 優(yōu)勢。

關(guān)于使用方法方面，新的預(yù)防性或按需酶替代療法（ERT）為靜脈注射：預(yù)防性治療每次 40 IU/kg，每隔一周一次，根據(jù)臨床反應(yīng)可調(diào)整至每周一次；急性發(fā)作按需治療第一天 40 IU/kg，第二天 20 IU/kg，第三天及后續(xù) 15 IU/kg 每日一次，直至癥狀緩解兩天后。優(yōu)勢包括方便、提供穩(wěn)定酶水平、相對感染風險較低。

澳門為大灣區(qū)首個引入 ADAMTS13 ERT 治療法地區(qū)，注射用阿帕達酶 α 是全球首個重組 ADAMTS13 蛋白治療 cTTP，該藥已在美國、日本及歐洲等地獲上市許可，用于兒童和成人 cTTP 患者的按需或預(yù)防治療。